I LINFOMI

I linfomi maligni sono tumori del sistema linfatico, per lo piu’ ad andamento cronico o subacuto, caratterizzati dalla proliferazione neoplastica dei linfociti di tipo B o di tipo T.

Si suddividono in due categorie:

 

LINFOMI DI HODGKIN

I linfomi di Hodgkin (descritti per la prima volta nel 1832 da Thomas Hodgkin) rappresentano circa l’10-15% di tutti i linfomi diagnosticati ogni anno. INCIDENZA
Anche se l’incidenza dei linfomi di Hodgkin si è costantemente ridotta nel corso degli ultimi 30 anni, in Italia si ammalano ogni anno di linfoma di Hodgkin circa 5-7 persone ogni 100.000 abitanti, con una lieve prevalenza nei soggetti di sesso maschile (soprattutto dopo i 25 anni di età).

SINTOMI E SEGNI
Tra i sintomi e i segni del linfoma di Hodgkin si osservano:
– Ingrossamento non dolente delle ghiandole linfonodali, più frequentemente a livello laterocervicale (collo), sovraclaveare, ascellare, o inguinale.
– Stanchezza persistente
– Febbre ricorrente
– Sudorazioni, soprattutto notturne
– Prurito ingravescente
– Perdita di peso

CAUSE
Sebbene siano state avanzate diverse ipotesi sulla possibilità che alcuni fattori ambientali, in particolare di tipo occupazionale, possano contribuire a causare l’insorgenza dei linfomi di Hodgkin, al momento attuale non esistono dimostrazioni precise in merito. Una possibile eziologia virale trova sostegno nella osservazione che alcuni casi di linfoma di Hodgkin sono associati all’infezione con il virus di Epstein-Barr; ciò nonostante, il ruolo preciso di questo virus nel causare una predisposizione o l’insorgenza della malattia è ancora oggetto di studio.
L’incidenza del linfoma di Hodgkin è maggiore nei soggetti sieropositivi per il virus HIV; tuttavia questo virus non sembra essere direttamente implicato nella genesi del tumore.

DIAGNOSI
La diagnosi di linfoma di Hodgkin necessita di una biopsia eseguita a livello di un linfonodo ingrossato o di un organo non linfatico interessato dalla malattia. All’esame microscopico è possibile osservare la presenza di cellule caratteristiche, denominate cellule di Reed-Sternberg, o di cellule di Hodgkin. Oltre a queste cellule, nelle sedi interessate dal linfoma di Hodgkin si osserva una importante proliferazione di linfociti normali, di significato reattivo. In alcuni casi, poi, una conferma diagnostica può essere ottenuta grazie all’esecuzione di un esame particolare, chiamato ”immunofenotipo” (ossia la determinazione di particolari caratteristiche della superficie cellulare mediante citofluorimetria). Dal punto di vista istologico, esistono 4 sottotipi di linfoma di Hodgkin: predominanza linfocitaria; sclerosi nodulare; cellularità mista; deplezione linfocitaria.

STADIAZIONE (estensione della malattia)
Oltre ad un accurata visita medica, per determinare l’estensione della malattia al momento della diagnosi è necessario sottoporre il paziente a varie indagini strumentali, che nella maggior parte dei casi includono la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) o la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). Queste indagini permettono di determinare con esattezza la localizzazione, la dimensione, e la distribuzione delle linfoghiandole interessate dalla malattia, e se vi è il coinvolgimento di organi non linfatici (polmone, fegato, sistema nervoso). Altre indagini utili a definire l’estensione della malattia sono gli esami ematochimici (in particolare l’emocromo e i test di funzionalità epatica) e l’esame del midollo osseo. Al termine di queste indagini, il paziente viene assegnato ad uno “stadio” di malattia:

  • Stadio I: apparente coinvolgimento di un’unica ghiandola linfonodale, o di un singolo organo extralinfonodale.
  • Stadio II: coinvolgimento di due o più stazioni linfoghiandolari vicine l’una all’altra (ad es: tutte nel collo e nel torace, oppure tutte nell’addome).
  • Stadio III: coinvolgimento di multiple stazioni linfoghiandolari sia a livello sovradiaframmatico (collo/torace) che sottodiaframmatico (addominale o inguinale).
  • Stadio IV: coinvolgimento esteso di multiple stazioni linfonodali e di altri organi extra-linfonodali, come ad esempio i polmoni, il fegato, o le ossa.

Ognuno di questi quattro stadi della malattia viene a sua volta suddiviso in due categorie, chiamate “A” o “B”, a seconda della presenza o assenza di sintomi sistemici (febbre, sudorazioni profuse, prurito, perdita di peso).
L’estensione della malattia (stadio) e la presenza di sintomi B sono determinanti per scegliere il tipo di trattamento, che può essere più o meno aggressivo (radioterapia, chemioterapia, o entrambi).

TERAPIA E SOPRAVVIVENZA
Il trattamento del linfoma di Hodgkin comprende la radioterapia per gli stadi iniziali delle malattia (I-II), mentre la chemioterapia, basata sulla combinazione di più farmaci o associata alla radioterapia la combinazione di entrambe le strategie, viene riservata per gli stadi II-IV, quando la malattia è maggiormante diffusa. Sia la radioterapia che la chemioterapia, possono portare ad una percentuale molto elevata di guarigioni. Mentre nei primi anni ’60, la sopravvivenza globale dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo 5 anni dalla diagnosi si attestava intorno al 40%, oggi tale sopravvivenza è più che raddoppiata (84%).
La radioterapia viene di solito effettuata su larghe sezioni del corpo (collo e torace, addome, o pelvi), in modo da comprendere nel campo irradiato sia il linfonodo interessato dal processo neoplastico che i linfonodi circostanti apparentemente normali, nei quali piccoli aggregati di cellule maligne possono essere migrati attraverso i vasi linfatici. La radioterapia si avvale di macchine capaci di produrre radiazioni elettromagnetiche ad alta energia. Per ridurre al minimo gli effetti collaterali del trattamento radiante, gli organi non interessati dalla malattia (come i polmoni o il fegato) vengono schermati con delle particolari protezioni in piombo.
La chemioterapia utilizzata per la cura del linfoma di Hodgkin si avvale per lo più della combinazione di più farmaci. Gli schemi maggiormente utilizzati sono quelli che associano un’antraciclina (doxorubicina o epirubicina), con la bleomicina, la vinblastina, e la dacarbazina (questi schemi sono chiamati ABVD o EBVD). Altri possibili schemi associano la mecloretamina alla vincristina (o alla vinblastina), alla procarbazina e al prednisone (MOPP o MVPP).
L’efficacia della terapia dipende in gran parte dall’età del paziente e dall’estensione della malattia (stadio) al momento della diagnosi; in genere, il 75% dei pazienti raggiunge la guarigione. In caso di malattia progressiva e insensibile ai trattamenti prima descritti, si può ricorrere a trattamenti chemioterapici più aggressivi seguiti dal trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (cioè provenienti dallo stesso paziente) o allogeniche (cioè provenienti da un donatore consanguineo o non consanguineo).

LINFOMI NON HODGKIN I linfomi non Hodgkin sono tumori del tessuto linfatico; vengono classificati in diversi sottotipi, a seconda delle loro caratteristiche biologiche e cliniche. Si distinguono, in base all’aggressività della malattia, i linfomi a basso grado di malignità, a grado intermedio, o ad alto grado (i più aggressivi). Il trattamento dei linfomi non Hodgkin è molto diverso a seconda del grado di malignità.

INCIDENZA
I linfomi non Hodgkin rappresentano attualmente il 6º tumore più frequente nel mondo occidentale, con una incidenza che è andata continuamente crescendo nel corso degli ultimi trent’anni. Lievemente più frequenti nei soggetti di sesso maschile, i linfomi non Hodgkin hanno un’incidenza che aumenta gradualemente con l’età.

SINTOMI E SEGNI
Uno dei segni più comuni del linfoma non-Hodkin è l’ingrossamento di una ghiandola linfatica, più frequentemente a livello del collo, di un’ascella, o dell’inguine. Raramente, invece, la malattia può manifestarsi in organi diversi dai linfonodi, come le ossa, i polmoni, o la cute. In questi casi possono manifestarsi sintomi di accompagnamento che sono correlati alla sede interessata dalla malattia, come dolori ossei, tosse, arrossamenti e gonfiori cutanei. Altri sintomi di tipo sistemico, più frequenti, sono la febbre, le sudorazioni profuse (più evidenti durante la notte), la stanchezza, la perdita di appetito, e la perdita di peso. La milza è spesso ingrossata. In alcuni casi, la malattia è asintomatica e può essere scoperta casualmente, nel corso di una visita medica.

CAUSE
Nella grande maggioranza dei linfomi le cause sono ignote. Tuttavia vi sono alcune eccezioni: la presenza di un batterio chiamato Elicobacter pylori è stato associato ad un particolare tipo di linfoma che colpisce la parete dello stomaco. In Africa il linfoma di Burkitt è associato all’infezione con il virus di Epstein Barr (EBV). Nei soggetti HIV positivi, l’incidenza di linfomi è più elevata che nei soggetti HIV negativi. L’esposizione a sostanze chimiche contenute in alcuni erbicidi e pesticidi è stata associata ad un rischio più elevato di sviluppare linfomi, anche se l’esistenza di queste associazioni è tuttora oggetto di studio.

DIAGNOSI
E’ importante ricordare che nella maggior parte dei casi l’ingrossamento di un linfonodo è espressione di una reazione ad una infezione in corso, e non di un processo tumorale. Un ascesso dentario, ad esempio, può provocare l’ingrossamento dei linfonodi sottomandibolari. Quando non vi sono cause evidenti come un’infezione, bisogna sospettare il linfoma. La diagnosi di certezza, tuttavia, si ottiene solo mediante la biopsia del linfonodo ingrossato, o di un altro organo che sia stato coinvolto nel processo neoplastico, come ad esempio le ossa, i polmoni, il fegato, la cute, o altri organi. Di norma le biopsie dei linfonodi vengono eseguite in anestesia locale, mentre il ricorso all’anestesia generale viene riservato ai casi in cui essa debba essere eseguita su organi interni.
Una volta ottenuto il pezzo da esaminare, esso viene accuratamente preparato per l’analisi al microscopio da parte del patologo, che descrive il tipo di cellule coinvolte (prima di tutto se si tratta di cellule di tipo B, di tipo T, o di tipo NK, derivanti dalle rispettive classi di linfociti), e il tipo di alterazione tissutale, arrivando in questo modo a identificare le caratteristiche del linfoma e a classificarlo in maniera specifica.
Attualmente sono stati riconosciuti più di trenta sottotipi di linfoma non-Hodgkin, suddivisi in base al grado di malignità, ossia dell’aggressività e rapidità della proliferazione cellulare neoplastica.

STADIAZIONE (estensione della malattia)
Una volta che la diagnosi di linfoma è stata confermata dall’esame istologico, è molto importante definire l’estensione della malattia nell’organismo. Si effettua cioè, la cosiddetta “stadiazione”, con indagini che comprendono la tomografia assiale computerizzata (TAC), la risonanza magnetica nucleare (RMN), che permettono di identificare l’eventuale presenza di linfonodi profondi, o il coinvolgimento di organi come il fegato, la milza, i polmoni e i reni. Vengono inoltre esaminati il sangue, per determinare la presenza di cellule maligne circolanti, ed il midollo osseo, per valutare l’eventuale coinvolgimento di questo tessuto. In casi particolari, o per il tipo di linfoma, o per la presenza di eventuali segni e sintomi che facciano sospettare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, può essere necessario completare la stadiazione con una puntura lombare e con indagini radiologiche mirate (ad es. la TAC dell’encefalo). La stadiazione è molto importante, poichè insieme al sottotipo è il più importante fattore prognostico, basilare per le decisioni in merito al tipo di trattamento da adottare.
Schematicamente, gli stadi vengono così definiti:

  • Stadio I: Coinvolgimento di un’unica ghiandola linfonodale, o di un singolo organo extralinfonodale.
  • Stadio II: coinvolgimento di due o più stazioni linfoghiandolari vicine l’una all’altra, ossia tutte nel collo e nel torace, oppure tutte nell’addome.
  • Stadio III: coinvolgimento di multiple stazioni linfoghiandolari nel collo, nel torace, e nell’addome.
  • Stadio IV: coinvolgimento esteso di multiple stazioni linfonodali e di altri organi extra-linfonodali, come ad esempio i polmoni, l’intestino, il fegato, o le ossa.

TERAPIA E SOPRAVVIVENZA
Lo scopo della terapia nei linfomi è quello di eliminare il maggior numero possibile di cellule neoplastiche, raggiungendo, se possibile, uno stato di remissione completa (ossia la scomparsa di ogni evidenza di malattia) che in alcuni casi equivale alla guarigione completa. Gli stadi precoci e localizzati di linfoma non-Hodgkin sono spesso curati con la sola radioterapia. Quando invece la malattia è diffusa, il trattamento si basa sulla chemioterapia, talora associata alla radioterapia, a seconda della dimensione, della sede, e del sottotipo istologico. Generalmente la chemioterapia si basa sull’utilizzo di combinazioni di più farmaci, a differente meccanismo di azione. Questa strategia aiuta ad impedire che nelle cellule linfomatose si sviluppi una resistenza ai farmaci stessi. Più spesso la chemioterapia viene somministrata a cicli, ogni tre o quattro settimane. La durata del trattamento varia a seconda dei cicli necessari, e generalmente richiede 6-12 mesi prima di essere completato. Gli schemi più utilizzati si basano sulla combinazione di ciclofosfamide, adriamicina o epirubicina, vincristina e prednisone (schemi denominati CHOP o CEOP), cui talora si aggiungono metotrexate e bleomicina (m-BACOP), citarabina ed etoposide (ProMace-CytaBom). In certi casi due o più schemi di chemioterapia vengono somministrati alternativamente. I pazienti con linfomi a basso grado di malignità, indolenti (ossia a lenta crescita), vengono per lo più trattati con uno o due farmaci, che possono essere somministrati per via orale ed hanno effetti collaterali limitati.
L’infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe (autotrapianto), ossia precedentemente prelevate dallo stesso paziente, rappresenta una metodica utilizzata per ripristinare le normali funzioni del midollo emopoietico dopo un trattamento intensivo di chemioterapia e/o radioterapia ad alte dosi.
L’autotrapianto di cellule staminali emopoietiche viene utilizzato in alcuni casi in cui la malattia linfomatosa si sia dimostrata refrattaria ai trattamenti convenzionali, e permette di incrementare la percentuale di remissioni complete. In passato le cellule staminali emopoietiche venivano prelevate direttamente a livello del midollo osseo, mediante aspirazione dalle ossa del bacino con un intervento eseguito in anestesia generale. Da alcuni anni, invece, sono disponibili delle citochine che, somministrate sotto cute per alcuni giorni, inducono la migrazione delle cellule staminali dal midollo osseo al sangue periferico, permettendone così la raccolta mediante semplici procedure di leucoaferesi. Queste ultime, che vengono svolte di norma nei centri trasfusionali, consistono nel collegare il sangue, attraverso una vena del braccio, ad una speciale macchina che separa le cellule staminali emopoietiche dai globuli rossi, i quali poi vengono reinfusi al paziente attraverso un secondo accesso venoso. La procedura di leucoaferesi dura in genere 3-5 ore, ed il numero di leucoaferesi necessarie ad ottenere un numero sufficiente di cellule staminali varia da 1 a 3. Le cellule staminali emopoietiche, una volta raccolte, vengono congelate e conservate in azoto liquido fino al momento della reinfusione, quando si provvede al loro scongelamento.
Nei casi particolari in cui il paziente affetto da linfoma sia giovane (di solito di età inferiore ai 50 anni) e disponga di un fratello o di una sorella compatibile, può essere vantaggioso procedere ad un trapianto allogenico di cellule staminali (ossia prelevate da un donatore esterno al paziente stesso). Il trapianto allogenico, rispetto al trapianto autologo, offre il vantaggio di unire all’effetto terapeutico delle alte dosi di chemio- e/o radioterapia, un ulteriore effetto antitumorale svolto da un sistema immunitario “nuovo”, cioè quello del donatore.
Il trattamento dei linfomi non-Hodkin, inoltre, si avvale sempre più di altre metodiche di immunoterapia, soprattutto attraverso l’utilizzo di anticorpi monoclonali, come ad es. l’anticorpo anti-CD20 (Rituximab). Infine, sono in via di sperimentazione alcune innovative forme di vaccinazione.